Der Read-Across Ansatz
Gemäß REACH-Verordnung sind Sie verpflichtet, diverse (öko-)toxikologische Daten über Ihren Stoff zu erheben. Hierzu stehen Ihnen verschiedene Möglichkeiten zur Verfügung, wie z. B. die klassische Literaturrecherche, die computergestützte Modellierung, ein „Weight-of-evidence“-Ansatz (Beweiskraft der Daten), ein „Read-Across“-Ansatz oder auch in vitro und in vivo Versuche. Berücksichtigen Sie jedoch, dass in vivo, also Tierversuche, immer nur als letzter Ausweg dienen, um Daten zu erheben.
Zur Abdeckung dieser Standarddatenanforderungen für den zu registrierenden Stoff (target substance) wird häufig ein sogenannter „Read-Across“ (Analogiekonzept) genutzt, bei dem Daten eines anderen, ähnlichen Stoffes (source substance) herangezogen werden und sozusagen „quergelesen“ werdenDiese Form des Read-Across wird auch als „Analogue approach“ bezeichnet. Ein Read-Across kann jedoch auch weitaus komplizierter gestaltet werden, beispielsweise wenn die Eigenschaften einer ganzen Stoffgruppe quergelesen werden, wie im sogenannten „Category approach“.
Zur Veranschaulichung ein Beispiel:
Analogue approach: Stoff M (source substance) --> Stoff N (target substance)
Die Eigenschaften des Stoffs “M” – ein Konsonant – sind bekannt. Für den Stoff „N“ – auch ein Konsonant – ist eine oder mehrere Eigenschaft(en) unbekannt. Aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit (Konsonant) sowie den ähnlichen bereits bekannten Eigenschaften wird daher angenommen, dass Stoff „N“ sich wie Stoff „M“ verhält.
Category approach: Stoff A, E, I, U (source substances) --> Stoff O (target substance)
Die Eigenschaften der Stoffe „A, E, I, U“ – allesamt Vokale – sind bekannt. Für den Stoff „O“ – auch ein Vokal – ist eine oder mehrere Eigenschaft(en) unbekannt. Aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit (Vokal) sowie den ähnlichen bereits bekannten Eigenschaften wird daher angenommen, dass Stoff „O“ sich wie die anderen Vokale verhält. In diesem Beispiel wird Stoff „O“ mittels Interpolation (Extrapolation ist auch möglich) zwischen „I“ und „U“ eingeordnet und so die unbekannte Eigenschaft bestimmt.
Die ECHA hat für eine standardisierte Dokumentation eines Read-Across auch einen Leitfaden unter dem Namen „Read-Across Assessment Framework“ (RAAF) herausgegeben. Dieser soll es Registranten ermöglichen, einen Read-across nachvollziehbar zu beschreiben – so die Theorie. In der Praxis sieht es jedoch so aus, dass für die Entwicklung und Dokumentation eines Read-Across Ansatzes Expertenwissen notwendig ist, wie wir Ihnen im Folgenden darstellen.
ECHAs Ansprüche an einen Read-Across
Wichtig für die Anerkennung eines Read-Across ist es, nachzuweisen, dass dieser valide ist und ein verlässliches Ergebnis für die Erhebung der Gefährlichkeit des unbekannten Stoffes liefert. Folgende Punkte sind unerlässlich für die Akzeptanz auf Behördenseite:
applicability domain:
Prüfen Sie den Anwendungsbereich, sprich unter welchen Bedingungen ist der Read-Across durchführbar. Definieren Sie genauestens, welche Grenzen (z. B. Wasserlöslichkeiten, funktionelle Gruppen, Kettenlängen etc.) bei der Gruppierung der Stoffe einer Kategorie herangezogen werden, um sie für den Read-Across ein-/ oder auszuschließen.
chemical similarity:
Besonders wichtig ist auch, die Stoffidentität von „source“ und „target substance“ einwandfrei zu definieren. Dazu gehört es auch, Verunreinigungen zu identifizieren, ggf. zu quantifzieren und ihren Einfluss auf die Toxizität des Stoffes zu bewerten. Die Validität des Read-Across Ansatzes hängt maßgeblich von einer plausiblen Beschreibung der Ähnlichkeit von „source“ und „target“ ab.
plausibility:
Doch Vorsicht: die Ähnlichkeit von Stoffen kann nie nur über Strukturähnlichkeiten begründet werden. Auch physikalisch-chemische Eigenschaften und biologische Ähnlichkeit, wie z. B. Metabolismus, Aufnahme und Wirkmechanismen sollten berücksichtigt werden. Diese Daten dienen dazu die Read-Across Hypothese zu bekräftigen.
quality of data:
Aus diesem Grund ist eine gute Datengrundlage der „source substance(s)“ notwendig. In den meisten Fällen werden daher gut durchgeführte und dokumentierte experimentelle Studien herangezogen. Auch der originale Endpunktwert ist idealerweise ein valides experimentelles Ergebnis. Kann eine Read-Across Hypothese anhand der vorliegenden Daten nicht ausreichend bekräftig werden, empfiehlt es sich eine sog. „bridging study“ sowohl mit „source“ als auch „target substance“ durchzuführen.
Fallbeispiel (realer abgewandelter Fall)
Zur Abdeckung einiger Standarddatenanforderungen wählte ein federführender Registrant den Read-Across Ansatz (Category approach), jedoch wies dieser einige Schwächen auf, sodass die ECHA diesen nicht anerkannte. Die Agentur wies im Rahmen einer Dossierevaluation mittels draft decision (Entscheidungsentwurf) auf die Mängel hin und forderte den Registranten auf, diverse Studien durchzuführen. Der Registrant wandte sich schließlich, nach Erhalt der final decision an uns. Nach gründlicher Prüfung kamen wir – ähnlich wie die ECHA – zu dem Schluss, dass die Stoffe in der Read-Across Kategorie zu heterogen und die Datenbasis der Kategorie nicht aussagekräftig genug zur Abdeckung aller nachgeforderten Daten war. So empfahlen wir unserem Kunden, alle bis auf eine der nachgeforderten Studien durchzuführen. Und für diese eine Nachforderung hielten wir an dem Read-Across Ansatz fest, überarbeiteten diesen jedoch ausführlich. Weg vom Category approach und hin zum Analogue approach. Mit Überarbeitung des Read-Across Ansatzes, korrekter Dokumentation in IUCLID und folgender Dossieraktualisierung konnte somit die Wiederholung von zumindest einer Tierstudie vermieden werden.
Empfehlung
Nutzen Sie die Leitfäden der ECHA, wenn Sie von den Standarddatenanforderungen beispielsweise mittels Read-Across abweichen wollen oder greifen Sie auf externe Expertise zurück. Weiterhin empfehlen wir bei der Erstellung von Studieneinträgen in IUCLID, ganz gleich ob „Read-Across“ oder „Weight-of-evidence“, höchste Sorgfalt walten zu lassen und alle relevanten Informationen übersichtlich für die Behörde darzustellen. Wurde Ihre Registrierung für einen Bewertungsprozess ausgewählt, können Sie Ihr Registrierungsdossier immer noch aktualisieren und mit allen notwendigen und relevanten Informationen bestücken – die ECHA wird diese für eine mögliche Anfertigung eines Entscheidungsentwurfs berücksichtigen. Haben Sie bereits einen Entscheidungsentwurf erhalten, prüfen Sie diesen und nutzen Sie die Möglichkeit einer Kommentierung. Generell empfehlen wir Ihnen: halten Sie Ihr Registrierungsdossier aktuell.
Unsere Dienstleistung
Wir erarbeiten gern einen Read-Across für Sie und unterstützen Sie bei der Erstellung weiterer alternativer Methoden zur Abdeckung der Standarddatenanforderungen. Wurden Sie zur Erbringung weiterer Informationen seitens der Behörde verpflichtet, z. B. im Rahmen eines Entscheidungsentwurfs oder wurden für einen Bewertungsprozess benannt, beraten wir Sie gern und helfen Ihnen auch bei der Kommunikation mit den Behörden. Darüber hinaus bieten wir Ihnen Beratung zum gesamten Spektrum der REACH-Verordnung. Hierzu gehören insbesondere die Erstellung von Registrierungsdossiers, Datenlückenanalysen, Studienmonitoring und Prüfung analytischer Daten oder Ausnahmen von der Registrierung.
Haben Sie konkrete Fragen? Dann schreiben Sie uns gern eine E-Mail oder rufen Sie an.
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